遗传病

----更新时间:2022-07-05

遗传病(genetic disease)是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病,尽管单一遗传病的发病率很低,但总体上,遗传病在儿科疾病中所占的比例非常高。特别是随着科学的发展和社会的进步,急性感染性疾病和营养不良性疾病得到了较有效的控制,儿童的疾病谱发生了很大的改变,遗传病所占的地位越来越重要。根据统计,在儿科专科医院住院患者中,25%~39%是因为遗传原因导致发病,11%的儿童期死亡患者与遗传因素有关。遗传病种类繁多,涉及全身各个系统,分散在临床各专业,导致畸形、代谢异常,神经和肌肉功能障碍,病死率和残疾率均较高。[1]

疾病简介

遗传病常为先天性的,也可后天发病。DNA水平的基因突变所导致的遗传病临床表现已经日益清楚,并且可以通过DNA分析准确地诊断疾病和预测发病概率。在治疗方面,控制代谢产物蓄积,替代终末代谢产物,辅助因子治疗,基因转移治疗等技术发展,使部分遗传性疾病,特别是遗传性代谢病的治疗得到了很大的改进。然而由于多数遗传病目前缺乏有效治疗方法,存活患儿常伴有智力低下和体格残疾,疾病的预防极为重要。

染色体与基因

遗传物质包括细胞中的染色体及其基因。人类细胞染色体数为23对(46条),其中22对男性和女性相同,称常染色体(autosome chromosome),另外1对染色体男女不同,是决定性别的,称性染色体(sex chromosome),男性为XY,女性为XX。正常男性的染色体核型为46,XY,正常女性的染色体核型为46,XX。正常人每一个配子(卵子或精子)含有22条常染色体和一条性染色体(X或Y),即22+X或22+Y的一个染色体组称为单倍体(haploid),人类体细胞染色体数目为双倍体(diploid),即2n=46。

基因是个体所有特征的遗传单位,人类基因组学发现大约有38000个基因。细胞的遗传信息几乎都储存在染色体的DNA分子长链上,DNA分子是由两条多核苷酸链依靠核苷酸碱基之间的氢键相连接而成的双螺旋结构。其中一条核苷酸链的腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)必定分别与另一条上的胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)连接,互补成对的A和T、G和C,即称为互补碱基对。在DNA长链上,每3个相邻的核苷酸碱基组成的特定顺序(密码子)代表一种氨基酸,即DNA分子贮存的遗传信息。

基因是遗传的基本功能单位,是DNA双螺旋链上的一段负载一定遗传信息,并在特定条件下表达,产生特定生理功能的DNA片段。基因是编码蛋白质肽链和RNA所必需的核苷酸顺序,人类细胞中的全部基因称为基因组(genome),由30亿个碱基对构成了约38000个基因。每个基因在染色体上都有自己特定的位置,称为基因位点(locus)。二倍体同一对染色体上同一位点的基因及其变异叫等位基因,等位基因中一个异常,一个

正常,称为病态杂合子,两个异常者称为病态纯合子。如果致病基因位于常染色体上,杂合状态下发病的称为常染色体显性(AD)遗传病,杂合状态下不发病,纯合状态下才发病的称常染色体隐性(AR)遗传病。如果致病基因位于X染色体上,依传递方式不同,可分为X-连锁显性或隐性遗传病。

大部分的遗传物质都在细胞核内,线粒体含有自己特殊的遗传物质,包含了16000个碱基片段。所有的线粒体都由母系遗传(因为精子通常不携带线粒体到受精卵内),细胞内的线粒体主要反映了母系的遗传。线粒体为细胞的运动、收缩、生物合成、主动运输、信号传导等耗能的过程提供能源。线粒体作为细胞的供能装置,将细胞氧化还原产生的能量以高能磷酸键形式暂时储存起来,是糖、脂肪和蛋白质代谢的最终通路。线粒

体基因组(mitochondrial genome,mtDNA)是独立于细胞核染色体外的基因组,具有自我复制,转录和编码功能。线粒体中所含的DNA为环状双链结构的DNA分子(mtDNA),编码多种与细胞氧化磷酸化有关的酶,是独立于细胞核染色体外的遗传物质,这些基因突变所导致的疾病称线粒体基因病。

人体基因除以上结构基因之外还存在有一定结构特征的其他序列。最为突出的是含有很多重复序列,例如卫星DNA,可作为基因组的一种多态性标记。另外,目前发现基因组的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymor- phism,SNP)发布广泛,数量达数百万,在分子遗传学连锁分析、种群多样性研究、亲子鉴定以及功能研究等领域中具有重要意义。

基因突变及影响

医学遗传学是研究人类遗传、变异的科学。遗传变异的基础是突变,或称DNA序列的改变。突变可以发生在人体的每个细胞。当突变发生在体细胞时,将有可能发生癌症。当突变发生在生殖细胞时,下一代可能会在遗传上有结构或者功能缺陷。很多的突变是良性的,有的突变可解释遗传性疾病的不同严重程度和后果。

对一些常见突变类型的认识,有助于我们更好的理解遗传性疾病的发病机制。细胞发生单基因点突变,可能会导致:①由于遗传序列的多态性,可能没有特异氨基酸的改变(沉默突变);②编码特异的氨基酸转变为另外一种氨基酸(错义突变);③特异的密码子停止了翻译,终止了肽链的延伸(无义突变)。

缺失和插入是基因突变的第二大类型。在这种突变中,DNA序列中删除或者插入了一个或者几个碱基对。假如碱基对缺失或插入的数目不是三的倍数,所有的下游密码子都被改变,称为框移。框移导致严重的蛋白质产物的改变。缺失在长度上变化不等。有些长片段缺失可在染色体核型分析时发现,有些缺失可能在细胞水平上难以发现,却涉及数个基因,这些异常被称为是微缺失。有特殊的临床特征和表现,例如,DiGeorge综合征,Prader-Willi综合征等。

第三种突变类型是指DNA串联重复序列的改变,即动态突变(dynamic mutation)。有些基因含有很长的可识别的三联重复序列,串联重复的核苷酸序列随世代传递而拷贝数逐代累加,是导致人类遗传病的一种新的基因突变类型。其共同特征为:①重复序列可发生于基因的编码区或者非编码区;②突变序列的传递具有明显的双亲原始效应,如FMR-1基因的前突变只有经母亲才能发展为全突变而致病;③发病年龄与基因重复序列的拷贝数有一定的联系,并呈早发现象,在连续几代的遗传中,发病年龄提前而且病情严重程度增加。已发现的三核苷酸重复动态突变的疾病有脆性X综合征、脊髓延髓肌萎缩、Huntington舞蹈病、强直性肌营养不良、Friedreich共济失调症等。

突变常分为获得性功能突变和缺失性功能突变。缺失性功能突变常发生在常染色体隐形的疾病中,纯合子突变导致正常蛋白质产物不足,产生临床症状。获得性功能突变会使得蛋白质分子的一个或多个正常功能增加,即导致过度表达,例如受体蛋自的激活性突变可导致功能过度增强或者码能亢进。[1]

遗传病的分类

根据遗传物质的结构和功能改变的不同,可将遗传病分为五类:

1.染色体病(chromosomal disorders) 指染色体数目异常,或者染色体结构异常,包括缺失、异位、倒位、环形染色体和等臂染色体等,造成许多基因物质的得失而引起疾病,已经明确的染色体畸变综合征有数百种。

2.单基因遗传病(single gene diseases) 单基因病是指由单个基因突变所致的遗传病,每种单基因病均源自相关基因的突变,此类疾病目前报道已达数干余种,但每种疾病的发病率非常低。在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因,一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因。单基因遗传病按不同遗传模式分为以下5类遗传方式。

(1)常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance):致病基因在常染色体上,亲代只要有一个显性致病基因传递给子代,子代就会表现性状。例如软骨发育不全,成骨不全。家系特点是患者为杂合子型,亲代中有1人患病;父母一方有病,子女有50%风险率;父母双方有病,子女75%风险率;男女发病机会均等;

父母的同胞或上代有病,父母无病,子女一般无病。但是,有时由于疾病外显率的不同,可表现为完全显性、不完全显性、延迟显性(杂合子Aa在生命早期显性基因并不表达,待一定年龄后才显达,如遗传性舞蹈病等)等。

(2)常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance):致病基因在常染色体上,为一对隐性基因。只带1个致病隐性基因的个体不发病,为致病基因携带者,只有致病纯合子才致病。多数遗传性代谢病为常染色体隐性遗传,如苯丙酮尿症、白化病等。家系特点:父母均为健康者,患者为纯合子,同胞中25%发病,25%正常,50%为携带者。近亲婚配发病率增高。

(3)X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance):定位于X染色体上的致病基因随X染色体而

传递疾病。女性带有一个隐性致病基因,为表型正常的致病基因携带者。男性只有一条X染色体,即使是隐性基因,也会发病,如血友病进行性肌营养不良等。家系特点是男性患者与正常女性婚配,男性都正常,女性都是携带者;女性携带者与正常男性婚配,男性50%是患者,女性50%为携带者。

(4)X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance):X连锁显性遗传致病基因在X染色体上。家系特点是患者双亲之一是患者,男性患者后代中女性都是患者,男性都正常女性患者所生子女,50%为患者。女性患者病情较轻,如抗D佝偻病

(5)Y连锁遗传(Ylinked inheritance):Y连锁遗传致病基因位于Y染色体上,只有男性出现症状,由父传子,例如性别决定基因(SRY基因)突变所致的性反转等。

3.多基因遗传病(multifactorial diseases) 疾病由多对异常基因及环境因素共同作用。每对基因作用微小,但有积累效应,致使超出阀值而发病。这些微效基因的总和加上环境因素的影响,就决定了个体的疾病性状。例如2型糖尿病、高血压、神经管缺陷、免唇等都属多基因遗传病。

4.线粒体病(mitochondrial diseases) 人类细胞中有一部分DNA存在于细胞浆内,称为线粒体DNA,按母系遗传。基因突变为一组较为独特的遗传病,目前已发现60余种疾病与线粒体基因突变或线粒体结构异常有关,例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类的糖尿病等。

5.基因组印记(genomic imprinting) 基因根据来源亲代的不同而有不同的表达,控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而呈差异性表达,即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表现形式。例如,Prader-Willi综合征和Angelman综合征都是15q11-13缺失,Prader-Willi综合征是父源性15q11-13缺失(母源单亲二体),Angelman综合征为母源性15q11-13缺失(父源单亲二体)。基因组印记还影响某些遗传病的表现度、外显率等。[1]

疾病诊断

遗传性疾病的诊断基于特殊的临床综合征和/或疾病特有的体征,或实验证据证实有与疾病有关的基因或基因产物的改变。遗传病的诊断是开展遗传咨询和防治的基础,遗传病的诊断要注意收集以下资料。

病史

(1)对有先天畸形、生长发育障碍、智力发育落后、性发育异常或有遗传病家族史者应做全身检查,并且做详细的家系调查和家谱分析,了解其他成员健康情况,了解死产、流产和血缘关系。新生儿期出现黄疸不退、腹泻、持续呕吐、肝大、惊厥、低血糖、酸中毒、高氨血症、电解质异常以及尿中有持续臭味,应疑为遗传性代谢病,并做进一步检查。

(2)记录母亲妊娠史,如胎儿发育情况、母亲有无糖尿病、羊水过多或过少等。糖尿病母亲婴儿畸形发生率高。羊水过多时胎儿常伴有畸形。

(3)应详细询问母亲孕期用药史及病史,风疹及巨细胞病毒能造成胎儿器官畸形,但有病史不一定与畸形有因果关系。虽然回顾性流行病学调查认为一些药物与畸形有关,但真正能证实的致畸因素为数很少。

体格检查

头面部注意头围,有无小头畸形,小下颌畸形,耳的大小,耳位高低,眼距,眼裂,鼻翼发育,有无唇裂、腭裂和高腭弓,毛发稀疏和颜色异常。注意上部量与下部量比例,指距,手指长度,乳头距离,注意脊柱、胸廓异常,注意关节活动是否正常,注意皮肤和毛发色素,手纹,外生殖器等。注意黄疸、肝脾肿大和神经系统症状。嗅到一些不正常的汗味或尿味等,提示某些遗传性代谢病的可能,主要见于氨基酸代谢病

实验室检查

(1)染色体核型分析:将一个处于有丝分裂中期的细胞中全部染色体按大小及形态特征,有秩序地配对排列,观察有无染色体数目或结构异常。染色体异常是导致智能低下及先天异常的重要因素。在自发性流产和死胎中,染色体异常非常常见。由于遗传物质的不平衡使染色体畸变,从而导致表型异常。染色体异常包括染色体数目异常和染色体结构异常。

(2)FISH(荧光原位杂交)技术:FISH是用特定的DNA作探针,来检测患者样本中的目的DNA序列。通过荧光显微镜,可以检测到标记的位点特异性或序列特异性的DNA探针,可得到目的DNA的序列。通过荧光显微镜对样品进行检测,可以明确荧光素标记的探针是否存在。得到的结果往往十分明确。但是FISH检查必须预先知道异常发生部位及有针对性地选择特异性探针,且只能对个别问题进行分析。

FISH技术已被应用于染色体上的微小缺失,这些微缺失综合征用传统的染色体分析方法不能识别,包括Prader-Willi综合征、Angelman综合征、Williams综合征等。目前发展的光谱核型分析(spectral karyotyping,SKY)和多色荧光原位杂交(multicolor FISH,M-FISH)能够检测染色体平衡易位。一次杂交即能检测多个基因靶位,呈现多种色彩,能够分辨复杂的染色体重排,染色体微小易位和标记的染色体。

(3)DNA分析:基因诊断是在DNA水平上对受检者的某一特定致病基因进行分析和检测,从而达到对疾病进行特异性分子诊断。DNA一般来源于白细胞和其他的组织,包括羊水细胞和绒毛膜绒毛细胞(产前诊断),口腔黏膜细胞(咽拭子)和成纤维细胞(皮肤活检),从这些组织中能够得到足够的DNA。DNA扩增技术,如聚合酶链反应(PCR),能够从一个或很少量的细胞中扩增DNA,然后进行DNA直接测序分析。

(4)生化学测定:测定血、尿、红细胞、白细胞、皮肤成纤维细胞中酶和蛋白质或中间代谢产物,近年在国内开展的遗传性代谢病串联质谱检测技术(MS/MS)、气相色谱-质谐技术(GC/MS)已逐步成为遗传性代谢病诊断的常规检测工具,特别是串联质谐技术可诊断多种氨基酸代谢病、有机酸代谢病、脂肪酸和肉碱代谢异常等疾病,在临床检验中发挥着重要作用。[1]

遗传咨询

遗传咨询是由咨询医师和咨询者即遗传病患者本人或其家属,就某种遗传病在一个家庭中的发生、再发风险和防治上所面临的问题进行一系列的交谈和讨论,是家庭预防遗传病患儿出生的最有效方法,咨询医师需协助先证者明确遗传病的诊断和分类。主要咨询对象应包括:①已确诊或怀疑为遗传病的患者及其亲属;②连续发生不明原因疾病的家庭成员;③疑与遗传有关的先天畸形、原发性低智者;④易位染色体或致病基因携带者;⑤不明原因的反复流产、死胎、死产及不孕(育)夫妇;⑥性发育异常者;⑦孕早期接触放射线、化学毒物、致畸药物或病原生物感染者;⑧有遗传病家族史并拟结婚或生育者。

值得注意的是先天性疾病和家族性疾病不完全等同于遗传性疾病。所谓先天性疾病(congenial disease)常指个体生来即有异常表型,可为遗传病,但并非都是遗传病,如先天性梅毒、先天性肝炎等,均是由孕母在妊娠期间受到病原生物体感染所致。同样,遗传病亦并非多表现为先天性,某些遗传病出生时无异常表型,要至特定的年龄才发病,如亨廷顿舞蹈病、脊髓性小脑共济失调等。在临床上,严格区分由遗传因素与非遗传因素所造成的先天畸形(congenital malformation)或出生缺陷(birh defects)是有一定的困难,但确是十分重要和必需的,这将有助于控制和减少遗传病和出生缺陷患儿的出生,有助于提高人口素质,尤其是出生人口素质。

疾病预防

遗传病是一类严重危害人类身心健康的难治疾患,不仅为家庭及社会带来沉重负担,而且危及子孙后代,直接影响人口素质的提高。由于多数遗传病的治疗仍颇为艰难或昂贵,难以普遍实施。因此为减少遗传病的发生,广泛开展预防工作就显得格外重要。目前防治的重点主要贯预防为主的方针,做好三级预防,防止和减少有遗传病的患儿出生,避免有遗传病患儿出生后发病。

一级预防

防止遗传病的发生。近亲结婚所生子女患智力低下的比例比非近亲婚配的要高150倍,畸形率也要高3倍多,国家法律禁止直系血缘和三代以内的旁系血缘结婚。凡本人或家族成员有遗传病或先天畸形史、多次在家族中出现或生育过智力低下儿或反复自然流产者,应进行遗传咨询,找出病因,明确诊断。在人群或者高危家庭中及时检出携带者,并在检出后积极进行婚育指导,对预防和减轻遗传病患儿的出生具有现实意义。

致病基因携带者一般是指具有隐性致病基因(杂合子)或平衡易位染色体,且能传递给后代的外表正常个体。携带者检出的现实意义在于:①在群体中每种隐性遗传病的发病率虽然很低,但致病基因携带者却相当多,例如苯丙酮尿症的发病率为1:11000,但人群中的致病基因携带者达1:50~1:60;②双亲之一为染色体平衡易位,其后代异常胚胎的几率较高;③对显性遗传病携带者的检出则有助于预先控制该病发作的诱因。故检出携带者,并在检出后积极进行婚育指导或产前诊断,对预防和减轻遗传病患儿的出生具有现实意义。

二级预防

在遗传咨询的基础上,有目的地进行产前诊断,即通过直接或间接地对孕期胚胎或胎儿进行生长和生物标记物的检测,确定诊断,减少遗传病患儿出生。根据特定的遗传性疾病或者先天缺陷,可用不同的产前诊断方法进行诊断。例如通过观察胎儿表型的形态特征(超声、胎儿镜检查)、染色体检查(细胞遗传学技术)及基因分析或其表达产物测定(酶和生化测定)来诊断的。所用标本的采集可由羊膜腔穿刺术、绒毛膜绒毛吸取术、脐带穿刺术和从母血中分离胎儿细胞等方法来完成。

三级预防

遗传病出生后的治疗。新生儿疑有遗传病,出生后即尽可能利用血生化检查或染色体分析,作出早期诊断。新生儿疾病筛查是提高人口素质的重要措施之一,通过快速、敏感的检验方法,对一些先天性和遗传性疾病进行群体筛检,从而使患儿在临床上尚未出现疾病表现,而其体内生化、代谢或者功能已有变化时就作出早期诊断,并且结合有效治疗,避免患儿重要脏器出现不可逆性的损害,保障儿童正常的体格发育和智能发育。目前新生儿疾病筛查正在全国逐步推广,各地主要筛查先天性甲状腺功能减低症和苯丙酮尿症两种导致智能发育障碍的疾病,苯丙酮尿症发病率约为1:11000,先天性甲状腺功能减低症发病率约为1:3000,有的地区开展了葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症先天性肾上腺皮质增生症筛查,个别城市已经开展了串联质谱新技术的遗传性代谢病筛查,大大扩大了筛查的疾病谱。新生儿疾病筛查可在患儿出生2-4周内确诊疾病,通过积极治疗,大大降低了遗传性代谢病的危害性。[1]